The poor misunderstood Zonulin

Das Grobe:

Die Neuzeit hat Angst vor Löchern. Im Darm zum Beispiel. Dort sorgen sie laut Forschung für jede Menge Beschwerden und chronische Krankheiten, wenn man sie nicht mit den neuesten Methoden gewissenhaft stopft. Also mit Probiotika, dem Stuhl des besten Freundes, oder mit der wahnwitzigen Idee einer ausgewogenen, gesunden Ernährung voll mit Ballaststoffen und dem ganzen gesunden Kram. Bevor ich weiter schreibe, möchte ich kurz darauf hinweisen, dass dies kein Beitrag mit endgültiger Erklärung sein wird, die Möglichkeit besteht, dass ich übermäßig zynisch meine Worte formulieren könnte und dass am Ende ein Denkanstoß aufgrund von Unsicherheit gegeben werden soll. Auch möchte ich mit diesem Beitrag nicht sagen, dass Gluten kein Problem sei, noch möchte ich gängigen Theorien ein Bein stellen. Vielmehr geht es darum die andere Seite ein wenig zu beleuchten.

Die letzten Wochen befand ich mich mit Leib und Seele in meinem Darm. Zumindest was die Studien dazu betrifft. Je weiter ich kopfschüttelnd Puzzle-stücke versuchte zu kombinieren, um ein zusammenhängendes Bild zu erlangen, desto mehr schienen die Einzelteile nicht zu passen. Gleichermaßen muss ich an dieser Stelle meine unverhohlene Verwunderung über die totalitären Äußerungen mancher Experten in der wunderbaren digitalen Welt über unseren Darm ausdrücken. Meine Frage wäre simpel: Woher wisst ihr das mit Sicherheit?

Inzwischen sollte ich durch verbale Verrenkungen ein wenig die Neugierde und vielleicht ein Lächeln bei dem ein oder anderen Leser bewirkt haben. Gut so. Lesen soll schließlich nicht anstrengend sein, sondern den Geist anregen. Kommen wir aber zur Sache. Während die Wissenschaft voller Konzentration Mäusen vorne und hinten Bakterien injizieren, um zu sehen, was dabei rauskommt, wurde bereits ein Sündenbock ausgemacht. Gott sei Dank! Die Menschheit braucht schließlich einen Schuldigen! Wir reden über Zonulin.

Das Feine:

Bevor ich meine Bedenken äußere, sollte ich wohl zuerst erklären, was sich hinter dem Namen Zonulin eigentlich versteckt.

Was ist Zonulin?

Wir wissen, dass es viele Faktoren gibt, die zu Entzündungen im Darm führen können. Stress, Toxine, sogar die Fehlfunktion von Organen können hierfür die Ursache sein. Das wiederum kann zur Intoleranz von verschiedenen Nahrungsmitteln führen, zu Veränderungen im Immunsystem und sogar in Autoimmunerkrankungen enden [1].

Wir wissen, dass entzündliche Prozesse mit fast allen bekannten Krankheiten im Zusammenhang stehen [2,3]. Leiden wir an chronisch schwelender Entzündung, kann dies langfristig zu vielen bekannten Krankheiten führen. Etwa 70-80% unserer Immunzellen sind direkt an der Darmwand stationiert [1]. Diese körpereigene Vorsicht ist leicht verständlich. Schließlich können jederzeit Fremdkörper über den Darm unser eigenes Überleben gefährden. Scheint, als sollten wir unserem Unterbauch ein wenig mehr Beachtung schenken. Lange Zeit war man der Überzeugung gewesen, dass die Darmwand ein fester, sich windender Schlauch gewesen wäre. Seit der Entdeckung von Zonulin vor einigen Jahren, musste man diesen Glauben revidieren. In einem empfindlichen Gleichgewicht öffnet und schließt sich unsere schützende Darmwand.

Zonulin ist ein körpereigenes Protein oder Pre-Haptoglobin, welches die Durchlässigkeit der TJ (Tight Junctions, oder Enge Verbindungen) reguliert [4]. Dockt Zonulin an die Rezeptoren in den Zellen der Darmwand an, lösen sich die engen Verbindungen und Stoffe können aus dem Darm nach außen, oder von außen in den Darm fließen [5]. TJ kann man sich dabei vorstellen wie eine Art Zement, der die Zellwand des Darms undurchlässig miteinander verbindet.

Wenn bestimmte Antigene, oder Fragmente von Antigenen an Rezeptoren (sog. CXCR3) der Darmzellen andocken, kommt es über eine Kaskade von Reaktionen innerhalb der Zellen zu der Ausschüttung von Zonulin. Zonulin selbst kann Rezeptoren an der Zelloberfläche aktivieren (via Rezeptor EGFr über PAR2), was in Folge dazu führt, dass sich die TJ zwischen den Zellen lockern und die Darmwand durchlässig wird. Antigene können damit durch die neue Öffnung dringen und kommen in Kontakt mit der Unmenge an Immunzellen direkt hinter der Darmwand. Als Ergebnis kommt es zu einer starken immunologischen Reaktion, sollte das Immunsystem nicht tolerierte Fremdkörper finden.

Nochmal in einfach: Bestimmte Antigene/Antigen-Fragmente docken an Rezeptoren der Darmwand an –> Zellen setzen Zonulin frei –> Zonulin dockt an anderen Rezeptoren an –> Zement zwischen den Darmwand-Zellen (genannt: Tight Junctions, oder TJs) lockert sich auf (reversibel) –> verschiedene Stoffe können durch die Darmwand dringen und kommen in Kontakt mit unserer Immun-Armada. Bei geringer Toleranz, sorgt das für heftige entzündliche Reaktionen an der Darmwand inklusive Kollateralschaden. Bei chronisch entzündlicher Situation, hat der Mensch jetzt gerne mal ein Problem!

Zonulin ist selbst etwa 2 Millionen Jahre alt und in unseren Genen auf Chromosom 16 zu finden. So wie es bei Menschen die Durchlässigkeit der Darmwand beeinflusst, existiert dieses Protein bei keinem anderen Wesen [6]. Auch wenn heutzutage viele Experten vor der Gefahr der Darmdurchlässigkeit warnen, besitzen wir einen evolutionären Mechanismus, der vor 4-500 Millionen Jahren seinen Ursprung in den Tiefen der Meere besaß. Er wurde zwar modifiziert, aber nie eliminiert. Wäre Zonulin als Protein oder Wirkmechanismus schädlich für uns, hätten wir es inzwischen vermutlich ausgemerzt. Das bedeutet, dass mehr hinter Zonulin stecken könnte, als der so oft verteufelten Schuld an Leck- und Reizdarm.

Ab hier wird es problematisch. Warum hat unser Körper etwas so Riskantes wie die Öffnung der Zellwände weiterhin beibehalten? Der Körper weiß offensichtlich, wie gefährlich diese Erfindung ist, bedenkt man die Massen an Immunzellen, die an den Pforten zur Infektions-Hölle stehen. Auch wenn ich darüber lächeln würde, sagt mir doch mein relativ gesunder Menschenverstand, dass unser System keine masochistischen Ambitionen besitzt. Auch scheinen wir in den Millionen an Jahren von Evolution bisher auf keine bessere Lösung gestoßen zu sein. Zonulin ist schließlich kein Frischling und sogar in unseren Genen verankert.

Training für das Immunsystem

Man könnte vermuten, dass die Durchlässigkeit der Darmwand ein gutes Mittel wäre, um das direkt dahinter liegende Immunsystem mit Fremdkörpern zu schocken und so eine stets „up to date“ Immunität für sein Umfeld zu besitzen. Nahe liegend, oder? Schließlich muss unser Immunsystem feindlichen Eindringlingen stets gewachsen sein. Das wäre eine einfache Erklärung, wenn unser Körper nicht bereits ein besseres System für diese Aufgabe besitzen würde. Sogenannte dendritische Zellen können ohne Öffnung der Darmwand Proben aus dem Darmlumen (das Innere des Darms) entnehmen und sie T-Zellen präsentieren. Diese analysieren die Antigene und entwickeln eine entsprechende Toleranz, ohne großes entzündliches Chaos anzurichten. Der Mechanismus selbst ist unbeschreiblich spannend und ausgeklügelt in sich selbst. Vermutlich wäre ich nie in der Lage den ganzen Vorgang angemessen zu beschreiben. Zum Glück gibt es dieses Video auf Youtube, welches den ein oder anderen Leser vielleicht fasziniert auf „replay“ drücken lassen wird. Ich mein – ernsthaft – wer hat sich das bitte ausgedacht?

Zumindest sollte jetzt klar sein, dass wir eine Durchlässigkeit der Darmwand nicht wirklich für ein Immun-Training brauchen würden, richtig? Was gibt es also noch für mögliche Funktionen?

Oh bevor ich es vergesse zu erwähnen – wenige unter uns wissen vermutlich, dass Frauen in der Schwangerschaft (natürlich hormonell bedingt) eine erhöhte Permeabilität der Darmwand, insbesondere im dritten Trimester besitzen [7]. So salopp nebenbei erwähnt, sollte das doch einige unter uns stutzig machen. Ist das nicht gefährlich? Spielen Frauen in der Schwangerschaft verrückt? Manche Männer mögen jetzt vielleicht mit dem Kopf nicken. Vermutlich sollten wir wohl aber daran zweifeln. Frauen nehmen enorme Lasten während der Schwangerschaft auf sich und die Vorgänge sind komplett auf die gesunde Entwicklung des Nachwuchs ausgerichtet. Nach extrem viel Lektüre besitze ich großen Respekt vor diesem weiblichen Kraftakt. Irgendwie soll ja auch das Fortbestehen unserer Spezies etwas mit dem Sinn des Lebens zu tun haben. Die Evolution wäre wirklich verrückt, einen solchen Prozess willkürlich durch erhöhte Infektionsgefahr zu gefährden. Neben der erhöhten Darmdurchlässigkeit verändert sich noch vieles mehr während der Schwangerschaft. So stark, dass einem die Frage kommen sollte “ ist das nicht ungesund?“ Hier muss ich auch auf ein Projekt verweisen, an dem ich die letzte Zeit vermehrt mit einem starken Team arbeite. Warum genau die Mutter ihre Darmpforten während der Schwangerschaft öffnet, was sich noch alles verändert, wird dort erklärt sein. Unter anderem. Sollte euch hier interessieren, was ihr lest, könnt ihr euch schon mal auf 2017 freuen.

Kommen wir aber zurück zu unserem Durchlässigkeitsproblem.

Gluten ist ein Giftstoff in Weizen, der die Menschheit ausrotten will

Hm, für Außerirdische mag es tatsächlich danach aussehen, dass ein Gewächs einen Zweibeiner domestiziert hat, den er für seine Verbreitung auf dem gesamten Kontinent abgerichtet hat. Nichts desto trotz möchte ich aber ein wenig an dem Stuhl (ich meine jetzt das Möbelstück…) dieser Theorie sägen. Neben Gliadin – das Protein in Weizen verantwortlich für das gefürchtete Triggern von Zonulin – gibt es noch andere „Übeltäter“. Paprika, Cayenne-Pfeffer und andere Nachtschatten-Gewürze als Beispiel können über andere Wirkstoffe ebenfalls über den gleichen Weg zu einer Öffnung der Darmwände führen[8,9,10]. Auch unterschiedlichen Antigene und Bakterien der Darmflora sorgen für den gleichen Trigger [11,12]. Die Möglichkeiten, unsere Darmwände zu lockern sind also vielfältiger als lediglich Bestandteil rachsüchtiger Brotlaibe. Das spricht gegen eine Toxin-Theorie und für einen spezifischen Mechanismus, bei dem die physiologische Regulation der TJs ihre Funktion besitzt. Auch spannend waren Feststellung zur Ausschüttung von Zonulin bei Patienten mit Zöliakie. So hatten Menschen mit dieser Krankheit bei glutenfreier Ernährung eine weitaus höhere Ausschüttung von Zonulin, als Menschen einer Kontrollgruppe, die glutenhaltige Speisen verzehrten [13]. Widerspricht das nicht einigen neuzeitlichen Schreckgespenstern?

Um ehrlich zu sein verstehe ich die Herausgeber von Studien. Sie schreiben viel über die Gefahr einer Darmdurchlässigkeit und erfüllen damit auch ihr Ziel. Einige unter ihnen erwähnen, dass Zonulin möglicherweise eine bisher unbekannte Funktion besitzen könnte, die noch erforscht werden sollte. Das wird natürlich nicht auf dem breiten Feld angesprochen. Arzneimittel müssen her für die Hemmung von Zonulin (AT-1001)! Protokolle oder Bücher werden verkauft für die Lösung gegen Lockerungen. Zugegeben, für manche Menschen mit Autoimmun-Erkrankungen und chronisch entzündlichem Zustand ergibt es vermutlich Sinn und unser Neuzeit-Leben ist voll mit Bequemlichkeiten und unbekannten Preisen, die wir dafür zahlen müssen. Solange wir jedoch nicht wirklich verstanden haben, wofür Zonulin so essentiell wichtig in unserem Körper zu sein scheint, fürchte ich, dass sich mal wieder etwas wiederholen wird. Menschen erhalten ein Medikament, Studien belegen ihre Wirksamkeit und im Hintergrund beobachtet man, was langfristig mit den unbewussten Versuchskaninchen passiert.

Was bleibt übrig?

Tja, das ist wohl die Frage, die mich die letzten Wochen etwas beschäftigt hatte. Was bleibt übrig? Wofür ist Zonulin gut?

Die nachfolgende Vermutung ist nicht wirklich zu belegen [14,15,16] und lediglich eine Vermutung, die auch nicht auf meinem eigenen Mist gewachsen ist. Eher bin ich bei meinen Nachforschungen auf eine sehr ähnliche Antwort gestoßen. Um diesen Beitrag nicht noch weiter auszudehen und Lesern das Wochenende zu erhalten, fasse ich mich vorerst ein wenig kürzer. Endosymbiose. Ein uralter Vorgang, der das moderne Leben wie wir es kennen überhaupt ermöglicht hatte. Die Integration fremder Zellen in den eigenen Organismus als Mittel zur stetigen epigenetischen Adaption und Evolution. Auf diesem Weg entstanden nach heutigem Verständnis so komplexe Zellorganellen wie Mitochondrien. Endosymbiose ist mehr oder weniger ein Grundpfeiler der Evolution und einige milliarden Jahre alt. Was wäre, wenn wir unsere Darmwände öffnen, um die Fremdkörper im Darm gezielt mit unserem Immunsystem zu konfrontieren? Dort würden Pathogene zerstört werden und Bakterien in ihrer Gesamtheit von unseren Immunzellen verschlungen werden. So etwas wäre über dendritische Zellen beispielsweise nicht möglich. Es würde Zonulin einen 4-500 millionen Jahre alten Sinn geben und eine Berechtigung in unserer Genstruktur. Kein anderes System könnte es ersetzen. Es würde auch erklären, warum unser Körper ein solch offensichtlich riskantes System in der gesamten Zeit zwar angepasst, aber nie ausgetauscht hatte. Wäre das nicht fantastisch? Es würde auch Sinn bei einer regulären Schwangerschaft ergeben.

Dies ist Spekulation aus meiner Sicht und ich habe keine Unterlagen, die diesen Gedankengang wirklich unterstreichen könnten. Das einzige was mich daran hindert diese Idee zu verwerfen ist, dass ich bei dieser „Entdeckung“ nicht der Erste war und auch nicht alleine stehe. Es gibt noch andere Dinge, die in das System passen und mit dem Umfeld im Einklang sind. So sollte man vielleicht ein wenig darüber nachdenken, was die Zonulin-triggernden Komponenten alle gemeinsam haben und wie man durch das Umfeld ein gut funktionierendes Immunsystem beibehalten könnte (lest noch einmal den Beitrag über MS etwas genauer). Mich würde es freuen, wenn diese ganze Hypothese tatsächlich stimmen würde – wäre ich aber auch glücklich über einen Irrtum. Solange wir doch bitte einmal aufhören könnten, körpereigene Systeme als unnütz oder schädlich zu bezeichnen (Appendix, der Darm selbst, Zonulin, usw.).

Der Kontext

Mein Dank geht insbesondere an zwei Personen, die mich dazu brachten, diesen Beitrag zu schreiben. An erster Stelle steht Justus Vorbeck. Dank unglaublicher Dialoge via Facebook rauften wir uns tagelang die Haare (unter anderem) über dieses Thema. Ohne seine Hilfe säße ich vermutlich immer noch rätselnd auf PubMed. Vermutlich werde ich mir die Textnachrichten ausdrucken und über den Schreibtisch hängen. Der Mann beeindruckt mich jedes mal aufs Neue. Der zweite Dank geht an einen von mir sehr geschätzten Freund, Stefan. Eher unabsichtlich kamen wir ins Gespräch über dieses Thema und in wenigen Minuten dehnte ich den Dialog in einen 45 minütigen fast-Monolog-Vortrag über „was alles in der Welt schief läuft“ aus. Überraschenderweise endete es aber nicht in stillem Kopfnicken, sondern in klugen Fragen zum Kontext hinter dem ganzen Schlamassel. Tatsächlich saß ich anscheinend einem Menschen gegenüber, der meiner verbalen Explosion stand hielt und interessiert schien. Doch wofür ich ihm wirklich danken möchte ist der Anstoß, den dieses Gespräch gab. Ohne diese beiden Personen, hätte ich nicht darüber nachgedacht, diesen Text zu schreiben und einige weitere Themen in Zukunft mit gesunder Skepsis anzugehen.

Wo wir gerade von Skepsis reden. Nach diesem Text sollte man vielleicht erneut ein wenig anders über mögliche Marketing-Maschen nachdenken. Es gibt wie immer einen Kontext, den man beachten sollte. Manche Menschen könnten von Zonulin-Inhibitoren tatsächlich profitieren. Wissen wir aber schon alles über dieses Protein? Schmeißen wir schon wieder Sch… an die Wand und sehen, was hängen bleibt? Muss es wieder Parkinson-Mittel geben, die auf das Herz gehen, weil wir nicht verstanden haben, wie Serotonin-Rezeptoren eigentlich funktionieren? Das nächste mal, wenn jemand mit Schaum vor dem Mund euch die glutenfreie Absolution verabreichen möchte – bleibt ein wenig skeptisch. Danke.

Referenzen:

[1] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2515351/

[2] http://europepmc.org/abstract/med/11866137

[3] http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1046/j.1365-2036.2000.014s1003.x/full

[4] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19805376/

[5] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3384703/

[6] http://physrev.physiology.org/content/91/1/151

[7] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4943946/

[8] http://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1271/bbb.58.1345

[9] http://jn.nutrition.org/content/128/3/577.abstract?ijkey=547636f17bcc5e73edc49d5f20b19b1324d84331&keytype2=tf_ipsecsha

[10] http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0005273696001964

[11] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12404235

[12] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3020961/pdf/pone.0016169.pdf

[13] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16635908

[14] http://link.springer.com/chapter/10.1007/978-1-4757-5244-1_9

[15] http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jmor.1051660306/full

[16] http://science.sciencemag.org/content/320/5883/1647