Hormon Serie: Verhalten vorhersehen Episode IV: Östrogen. Weibliche Leidenschaft?

Östrogene, Fruchtbarkeit, Gesundheit und Emotionen

Das Grobe:

Östrogene sind manchmal wie Frauen. Bringt man sie aus dem Konzept und stört sie im Gleichgewicht, hat man ein Problem. Östrogene sind auch so spannend (sowohl für Männer, als auch Frauen!), da viele gesundheitliche Probleme mit einer chronischen hormonellen Dysfunktion Hand in Hand zu gehen scheinen.

Bevor wir jetzt in die Tiefen der weiblichen Hormonwelt eindringen möchte ich eine Kleinigkeit anmerken.Es kann sein, dass sich in diesem Text vor allem einige Frauen angesprochen fühlen können (das ist genau das, was ich habe!). Ob etwas dahinter steckt liegt dann jedoch an euch via beispielsweise ärztlicher Testung herauszufinden. Behaltet im Hinterkopf, dass Hormone sicherlich einen großen Effekt auf uns haben und daher vom Markt geliebäugelt werden, aber eher die ausführenden Boten zentraler Kontrollmechanismen sind. Man kann also gerne versuchen das Dach zu flicken, kommt aber nicht weit, wenn der Holzboden brennt.

Östrogene, was sind das eigentlich?

So, wie wir Testosteron mit Männlichkeit verbinden, stehen Östrogene im glorreichen Licht der Weiblichkeit, Fruchtbarkeit und Leidenschaft. Und tatsächlich produzieren Frauen in ihren Eierstöcken und anderen Teilen des Körpers deutlich mehr davon als Männer in ihrem Hoden und Fettzellen. Östrogene sorgen auch für die Ausbildung sekundärer Sexualmerkmale wie die Brüste der Frauen (oder Männer…).

Dabei gibt es nicht ein Östrogen/Estrogen sondern mehrere (Estriol, Estradiol und Estron). Ohne zu sehr in’s Detail zu gehen wird Estriol hauptsächlich in der Plazenta gebildet und wird während der Schwangerschaft produziert. Estradiol ist das „Hauptöstrogen“, zuständig für weibliche Merkmale und sexuelle Funktion. Ebenso hat Estradiol einen Effekt auf den Knochenbau (dazu später mehr). Estradiol ist nach derzeitigem Wissensstand haupt verantwortlich für die meisten gynäkologischen Probleme wie Endometriose, Myome und sogar weibliche Krebs-Erkrankungen. Estron ist das einzige Östrogen, das nach der Menopause noch präsent ist.

Wie bereits im Beitrag über Testosteron beschrieben, macht Aromatase Testosteron zum physiologischen Weichei… Spaß beiseite – Östrogene sind essentiell in mancherlei Hinsicht.

Wie das Bild oben zeigt, sind die hormonellen Werte nicht immer konstant. Ein Team unterschiedlicher Hormone sorgt bei der Frau zur Reifung der Eizellen, Stimmungsschwankungen und bei Erfolg zu dem eigenartigen Drang saure Gurken mit Nutella zu essen. Dabei werden Estradiol und Progesteron durch ein Zusammenspiel von weiteren Hormonen wie GnRH, LH und FSH durch Interaktionen und negatives Feedback reguliert. Auch darauf gehe ich später weiter ein.

Östrogene sorgen durch eine Öffnung des Muttermundes und anderen Mechanismen dazu, dass Spermien das Gebärmutterhalssekret durchdringen und die Eizelle befruchten können. Stimmt das hormonelle Signal, lösen Östrogene über die Hypophyse indirekt den Eisprung aus. Die Körpertemperatur steigt, dem Mann wird sein Lieblingsessen serviert und Schatz, was lächelst du mich eigentlich heute so an…?

Östrogene sorgen (wie die richtige Menge an Testosteron auch) anscheinend dafür, dass Frauen eine höhere Sexualität an den Tag legen [1.2,3]. Nicht nur das – die folgende Studie [4] bezieht sich zwar nur auf Rhesusaffen, zeigte jedoch, dass durch die Administration von Östrogenen bei einigen gesunden weiblichen Affen nicht nur die Weibchen interessierter am anderen Geschlecht waren – auch die Männchen und nicht behandelten Weibchen hatten erhöhte endokrine Reaktionen und selbst dominantes und submissives Verhalten wurde verstärkt durch die Tiere ausgedrückt. Eine künstliche Mating-Season via Spritze sozusagen.

Auch die Knochendichte wird bei Männern und Frauen durch Östrogene reguliert, indem sie die Arbeit der Osteoklasten (zuständig für die Knochenresorption) hemmen[5]. Eine komplette Östrogen Insensitivität ist selten. Andere Effekte wie reduzierte reproduktive Fitness und Haarverlust wurden ebenfalls festgestellt.

Menopause sollte man in diesem Kontext natürlich auch nicht vernachlässigen und den meisten Frauen wird wohl auch bekannt sein, dass während der Menopause die Synthese von Östrogen stark abfällt. Warum das aber so ist, wird in der Wissenschaft gerne mal diskutiert und unterschiedliche Theorien wurden bereits dazu geäußert. Interessant zu wissen ist, dass Estradiol (aktivstes Östrogen) in negativem Zusammenhang mit der Aufnahme von Jod im Körper zusammenhängt [6,7]. Jod hat relevante Funktionen in verschiedenen Teilen unseres Körpers und ist zentral in Ketose (zur besseren Übertragung von Elektronen), Bildung von Myelin und so weiter. Wenn Jod jedoch so wichtig ist für Mutter und Kind – warum hemmen dann Östrogene die Aufnahme von Jod? Einen Erklärungsansatz findet ihr hier (englisch). Zusammengefasst ist Östrogen wichtig für die Entwicklung sekundärer Sexualmerkmale (Ausbildung der Brust), die Fähigkeit, Kinder auf die Welt zu bringen und verstärkt den Einfluss externer Faktoren (Umgebung) durch eine verringerte Myelin-Schicht um Nervenbahnen (das hat natürlich in der heutigen Zeit unangenehme Konsequenzen für Frauen). Bessere Antennen sorgen für eine bessere Fähigkeit einzuschätzen, ob Kinderkriegen wirklich eine gute Idee wäre. Menopause wäre damit ein selbstregulierender und schützender Mechanismus im Alter. Damit verbunden sind zwar Hitzewallungen, Haarausfall oder Osteoporose – aber immerhin lebt man länger. Das würde auch den Grund erklären, warum Frauen häufiger von Autoimmunerkrankungen wie Multipler Sklerose betroffen sind, als Männer. Quintessenz für mich – Frauen sind mit „Recht“ sensibler, was ihre Umgebung angeht, als Männer. Östrogene beeinflussen beispielsweise auch die Fähigkeit, Klänge und andere akustische Signale wahrzunehmen und zu verarbeiten. Ob es auch Einfluss auf andere Sinneswahrnehmungen hat, ist noch Teil der Forschung [8].

Das Feine:

Was passiert eigentlich, wenn die Hormone verrückt spielen (also mehr als sonst..)? Gibt es Krankheiten, die mit einem „Zu-Viel“ oder „Zu-Wenig“ an Östrogenen zu tun haben?

Yep.

Zu-Wenig:

Ein Grund für das Fehlen des Menstruationszyklus (bei Frauen…) oder Probleme mit der weiblichen Fruchtbarkeit ist ein zu niedriger Östrogen-Spiegel. Wie weiter oben beschrieben ist Östrogen wichtig für den kontrollierten Ablauf der Periode. Östrogen wird zwar über die Eierstöcke produziert, jedoch durch die Hypophyse im Gehirn stimuliert (über LH und FSH). Wenn also weiter oben etwas nicht stimmt, kann das weiter unten (wie so häufig) „fötale“ Folgen haben.

Jüngere Frauen (jünger als 40 Jahre alt) können durch einen chronisch erniedrigten Östrogen-Spiegel eine frühe Menopause (mit Hitzewallungen und Schweißausbrüchen bei Nacht) erleben. Andere mögliche Symptome und Risiken schließen Vergesslichkeit, Verlust an Knochendichte, Alzheimer, kardiovaskuläre Erkrankungen (werden derzeit kontrovers diskutiert [8]), Schlaflosigkeit, erniedrigte Sexualität, Müdigkeit, Stimmungsschwankungen und Depression oder Reizbarkeit mit ein [9,10,11,12].

Das Problem, das ich mit der gesamten Symptomatik habe, ist der oben angesprochene Zusammenhang mit der Hypophyse. Ein erniedrigter Östrogenspiegel kann mit mehr als nur Östrogen selbst zusammenhängen. Das gesamte Bild sollte im Kontext gesehen werden. Auch gibt es eine Signalverbindung zwischen dem Hypothalamus, der Hypophyse und den Nebennieren, die hier eine Rolle spielt (dazu gleich mehr).

Grundsätzlich kann man wohl mit gewisser Sicherheit sagen, dass ein Defizit an Östrogen bei Frauen mit Menstruationsproblemen und einer Beeinträchtigung des reproduktiven Systems zusammenhängen. Dabei stehen Östrogene mit einem zentralen Hormon wie Leptin und dem energetischen Zustand des Körpers im engen Zusammenhang (so wie auch bei der selektiven Reifung von Eizellen über STAT3). Wird vom Körper ein Zustand der Energieineffizienz (sehr niedriger oder sehr hoher Körperfett-Anteil bzw. Leptin-Resistenz) festgestellt, hat dies ziemlich zuverlässig einen direkten Effekt auf die Fähigkeit, Kinder in die Welt zu bringen. Dabei spielen Östrogene sicherlich eine wichtige Rolle, sind aber meiner Meinung nach nicht die Strippenzieher [13,14].

Die Synthese und Ausschüttung von Östrogenen wird durch FSH stimuliert, welches durch das hypothalamische GnRH kontrolliert wird. Hohe Mengen an Östrogenen unterdrücken die Produktion, was somit zu einer negativen Feedback-Kontrolle wird. Progesteron wird durch LH stimuliert, was wiederum auch durch GnRH angeregt wird.

In Einfach:

Hypothalamus –> GnRH –> Hypophyse –> FSH –> Follikel –> Östrogene –| GnRH

Sind wir jedoch Leptin-resistent, können wir den wundervollen Kreislauf sowieso vergessen. Leptin-Resistenz scheint der subtile Weg der Natur zu sein dir zu sagen, dass du laut Darwin ziemlich versch… hast.

Testosteron wird durch ein Aromatase Enzym (P450aro) in Östrogene umgewandelt. So wie für Frauen ein „Zu-Wenig“ an Östrogen zu Unfruchtbarkeit führen kann, wurde dasselbe bei Männern/männlichen Mäusen mit Aromatase-Defizit festgestellt. Oh – und übrigens auch als Grund für einen möglichen Exzess an Adipozyten (Fettzellen) [15,16,17,18,19]. Ein geregelter Östrogen-Spiegel betrifft also eindeutig nicht nur Frauen – auch Männer sollten diesem Beitrag etwas mehr Aufmerksamkeit schenken. Auch wenn es gerade nicht um breitere Oberarme geht.

Zu-Viel:

Wer will schon Kinder? Ihr wisst schon, diese kleinen, knuffigen, rotzenden, kreischenden, süßen Duplikate von sich und dem wunderbaren Partner an der eigenen Seite, denen man sehr viel durchgehen lässt und die man bedingungslos liebt.

Wer davon nicht so ganz der Freund ist (oder wenn gerade „nicht der richtige Zeitpunkt“ist), greift auf die Pille zurück.

Schon einmal darüber nachgedacht, wie die Pille eigentlich funktioniert?

Die kleinen Kreise gegen Kinder sorgen durch künstliches Estrogen oder Progestin zu einer Hemmung der GnRH-Sekretion. Dadurch wird der LH-Schub, der etwa in der Mitte des Zyklus der Frau abläuft verhindert und das Ei kann nicht befruchtet werden.

Das bedeutet aber auch, dass wir unseren Körper mit Östrogenen fluten, richtig? Hm – was sind eigentlich bekannte Anzeichen einer Östrogen-Dominanz:

– Verringerter Sexdrive

– Unregelmäßige oder abnormale Menstruationszyklen

– Wassereinlagerungen

– Anschwellen und Empfindlichkeit der Brüste

– Fibrozystische Brust

– Kopfschmerzen (vor allem premenstrual)

– Stimmungsschwankungen (vor allem Reizbarkeit und Depressionen)

– Gewichtszunahme insbesondere um den Bauch- und Hüftbereich

– Kalte Hände und Füße (in Verbindung mit einer Dysfunktion der Schilddrüsenhormone)

– Dysfunktion der Schilddrüsenhormone/ Stoffwechsel

– Haarverlust

– Konzentrationsschwierigkeiten

– Gedächtnisverlust

– Müdigkeit

– Einschlafschwierigkeiten, Insomnia

– PMS (Prämenstruelles Syndrom)

– Leichtere Verklumpung von Blut (wird noch diskutiert)

Zu Risiken und Nebenwirkungen schlagen Sie ihr Kissen und nehmen Sie ein Bad. Toll, was die Pille alles so kann. Wer so frei war und den Link zu PMS angeklickt hat, sollte wohl realisieren, wie taktisch unklug ein Herumspielen mit Hormonen sein kann. Für die ganzen Beschwerden gibt es aber sicherlich etwas aus der Apotheke für die neuen Stammkunden mit fast minimalen Nebenwirkungen. Notfalls gibt es Schilddrüsen-Hormone, etwas gegen Schmerzen oder man muss halt zum Arzt und sich untersuchen lassen. Aber immerhin ist man geschützt vor unerwünschtem Zuwachs.

Was kann denn eigentlich neben der Pille noch Östrogen-Dominanz heraufbeschwören?

Wie bereits hier und auf anderen Beiträgen dieser Seite erwähnt enthalten Fettzellen das Enzym Aromatase, welches Androgene wie Testosteron in Östrogene umwandelt. Ein Exzess an Körperfett steht in Verbindung mit einer stärkeren Konvertierung an Testosteron zu Östrogen – nun, das stimmt nicht ganz. Bei Männern und auch zum Teil bei Frauen mag es bedingt zutreffen [20,21]. Wie weiter oben jedoch beschrieben haben hier der Hypothalamus und Leptin ein wichtiges Wort mitzureden. Bestehen klare Anzeichen einer hypothalamischen Dysfunktion oder einer Leptin-Resistenz, wird die Produktion von Östrogenen bei Frauen drastisch reduziert und häufig kann es dazu kommen, dass diese Frauen (ob anorektisch oder adipös – energieineffizient halt) einen erniedrigten Östrogen-Spiegel haben mit den begleitenden Symptomen[22,23].

Stress ist natürlich auch dabei. Es gibt eine sog. HPA-Achse (Hypothalamus, Hypophysen und Nebennieren-Achse), die für viele hormonelle Regulationen zuständig ist (einschließlich Verdauung, Immunsystem, Stimmung und Emotionen, Sexualität, Energiespeicherung und -Verwendung). Ohne zu sehr ins Detail zu gehen, ist es schon mal gut zu wissen, dass Progesteron nicht nur Östrogene reguliert, sondern auch vom Körper benötigt wird, um Stresshormone wie Cortisol zu produzieren. Das bedeutet natürlich auch, dass wir unter chronischem Stress mehr Progesteron benötigen (welches wir aus Pregnenolon herstellen). Wenn das chronisch – nicht akut – passiert, haben wir wenig Sexualhormone (Androgene und Östrogene werden mithilfe von Pregnenolon produziert), je nach Umständen einen chronisch erhöhten oder erniedrigten Cortisol-Spiegel (chronisch gestresst vs. Burn-out) und niedrige Pregnenolon und Progesteron-Werte. Irgendjemand kam dann auf den schönen Gedanken, das ganze Pregnenolone-steal-syndrome zu nennen.

Wieso steht das aber unter einem „Zu-Viel“ an Östrogen? Sind Testosteron und Östrogen unter chronischem Stress denn nicht auch im Keller? Berechtigte Frage – da jedoch Progesteron im Verhältnis zu Estradiol in diesem Kontext niedriger ist, fällt das pregnenolone-steal-syndrome eher unter ein „Zu-Viel“ als ein „Zu-Wenig“. Genau genommen ist es eher ein „Nix Mehr Da“.

Nur, um es nebenbei einmal subtil erwähnt zu haben:

ES IST JA NICHT SO ALS HÄTTEN WIR BEWUSSTE UND UNBEWUSSTE CHRONISCHE STRESSOREN, DIE UNSER LEBEN UND UNSEREN ALLTAG BEEINFLUSSEN.

Schon einmal darüber nachgedacht, warum manche Menschen in der heutigen Zeit ohne Koffein nicht mehr zurecht kommen, oder der Markt für Energy-Booster ziemlich explodiert?

Stress, Cortisol und das ganze drum herum ist einThema für sich. Vieles lässt sich mit dem nötigen Wissen vermeiden, verbessern oder erkennen. Auch ist der gesamte Kontext ein Grund, warum ich ein Fan von hochwertigen Adaptogenen in der heutigen Zeit bin.

Natürlich gibt es noch mehr! Habt ihr schon mal von der Darmflora gehört? Das hat nichts mit einer Blumenwiese im Unterleib zu tun (wobei man sich das so vielleicht vorstellen könnte), sondern mit einer Armee an Bakterien, die in unserem Darmbereich täglich mit unserer Nahrung zu kämpfen haben.

Bevor wir uns jetzt ausführlich über Stuhlproben, fekale Transplantationen und die Konsistenz von menschlichem Abfall unterhalten (auf den Beitrag freue ich mich jetzt schon!), fasse ich mich hierzu am besten einmal kurz. Östrogene werden über den Darm ausgeschieden. Haben wir also Probleme mit der Verdauung (Verstopfung etc.) können Östrogene über den Darm wieder aufgenommen werden (so sieht man sich wieder…) und sorgen so natürlich für erhöhte Östrogen-Werte [24,25].

Zuletzt noch ein wenig über Leber und Östrogene in unserem Alltag. Jack Kruse hatte zum Thema Darmflora, Michael Jackson, Alkohol und die Entgiftung über die Leber geschrieben (lesenswert!). Dass Alkohol die Produktion von Östrogenen auch beim Mann anheben kann, war den meisten jedoch wohl schon bewusst.

Was sind aber beispielsweise Xenoöstrogene? Einfach ausgedrückt synthetische und natürliche Stoffe in unserer Umgebung, die eine ähnliche (agonistische) oder hemmende (antiantagonistische) Wirkung wie Östrogene haben. Wer möchte kann sich dazu im Internet ein wenig zum Thema Xenoöstrogene umsehen. Mein Tipp grundsätzlich wäre, Wasser aus Plastikflaschen wenn möglich zu vermeiden und eher aus Glas zu trinken. Insbesondere wenn sich das Plastik bei Sonnenschein oder genereller Wärme erhitzt (es gibt auch bpa-freie Plastikbehälter), können sich Stoffe im Wasser lösen.

Nach einer kurzen Suche hatte ich im Internet eine kleine Liste an hormonell wirksamen Substanzen gefunden:

• Atrazi (Unkrautvernichter)
• 4-Methylbenzylidencampher (Sonnencreme)
• 4-Hexylresorcin (Konservierungsmittel)
• Butylhydroxyanisol /BHA (häufig verwendetes Konservierungsmittel)
• Bisphenol A (Kunststoffe, einschließlich Lebensmittelbehälter und Wasserflaschen)
• DDT (Insektizid)
• Erythrosin (Lebensmittelfarbe)
• Ethinylestradiol (Pille)
• Heptachlor (Insektizid)
• Nonylphenol und Derivate (Reinigungsmittel, Emulgatoren für Waschmittel)
• Pentachlorphenol (Holzschmutzmittel)
• polychlorierte Biphenyle (Öle, Schmiermittel, Klebstoff, Farben)
• Parabene (Hautlotionen)
• Phthalate (Weichmacher)
• Propylgallat (um Öle und Fette in Lebensmitteln vor der Oxidation zu schützen)

Fortschritt und Technologie sind was Tolles! Sorgen jedoch Plastikflaschen dafür, dass Männer bald mit sich selber spielen können? Persönlich möchte ich mich zu der gesamten Hysterie ein wenig zurückhalten und sehe die Schwerpunkte an anderen Stellen. Eine Frau unter chronischem Stress und mit Pille wird nicht viel merken, wenn sie anfängt hysterisch (noch mehr Stress…) jegliches Wasser ab sofort aus dem Glas zu trinken. Außerdem sind viele Stoffe nicht mehr wirklich zu vermeiden (leider). Dennoch ist es vermutlich keine schlechte Idee gelegentlich Abstand von Weichmachern, Farbstoffen, Sonnencreme und Konsorten zu nehmen.

Östrogen-Dominanz und Verhaltenspsychologie

Auch in der Verhaltenspsychologie kann man eine hohe Affinität mit dem „weiblichen Hormon“ über Charakterzüge identifizieren. Menschen mit hoher Östrogen-Tendenz sind:

– intuitiv

– introvertiert

– besitzen eine gute Menschenkenntnis

– vermeiden Konfrontationen (pro Harmonie), können aber ggf. in den Rücken fallen

– verfallen in Grübeleien

– teils obsessiv mit Kleinigkeiten (im Kontext mit Grübeleien)

– denken im Kontext

– selbstanalytisch

– freundlich

– diplomatisch und wortgewandt

– kreativ

– ungewiss und haben Schwierigkeiten eine feste Meinung zu vertreten

Auch Körpersprache kann ein Indiz sein. Sei es das unbewusste eigene Kleinmachen, die Tendenz Augenkontakt zu meiden, oder kompromissbereit anderen nachzugeben. Östrogen-dominante Menschen geben bei Verhandlungen eher nach durch selbstkritische Sichtweise, kontextuellem Denken (ich versuche eher den Standpunkt meines Gegenübers zu verstehen, als auf meinem Standpunkt zu beharren) oder der Angst vor Konfrontation.

Natürlich ist auch hier Kontext relevant und selten vertritt beim Thema Verhalten ein Mensch lediglich eine Verhaltenskategorie.

Der Kontext:

So wie Testosteron, Serotonin, Dopamin und viele andere Neurotransmitter oder Hormone, werden Östrogene von vielen internen und externen Faktoren reguliert. Spielen die Hormone verrückt, ist in der Regel der Kontext zu beachten (oder die hübsche Frau an der Bar). Östrogene und eine Dysregulierung des reproduktiven Systems werden derzeit auch mit verschiedenen Krebsarten in Verbindung gebracht. In diesem Beitrag hatte ich bereits meine Sicht zu Krebs erklärt – verbindet man Heteroplasmie-Raten mit einer hormonellen Dysfunktion sind Verbindungen nachvollziehbar. Auch hier hätten meiner Meinung nach Östrogene keine tragende, sondern eine signalisierende Rolle.

Stresst euch also nicht so sehr, bleibt energieeffizient, esst öfter mal Ballaststoffe und weniger Plastik, denkt ein wenig bei der Pille nach und holt euch ab und zu ein paar Eier vom Bauern nebenan.

Wie immer gibt es mehr Fragen die man beantworten müsste. Was passiert bei Männern, wenn man ein Kind bekommt? Hat Leptin überall seine Finger im Spiel? Macht eine weltweite „Östrogenisierung“ alle Menschen zu introvertierten Opportunisten? Können cirkadiane Rhythmen oder eine Schädigung des Schlaf-Wach-Rhythmus einen Effekt auf Östrogen haben?

Warum Trinkgeld:

All die Informationen, die ich auf dieser Seite zur Verfügung stelle sind eine Heidenarbeit. Viele Beiträge haben zum Teil eine Bearbeitungszeit von 20-30 Stunden, wenn man die ganze Recherche, die Formulierung, das Gegenlesen und so weiter hinzuzählt. Das ist schon bald eine ganze Arbeitswoche neben meiner normalen Arbeit. Natürlich könnte ich auch alles für mich behalten und nur in persönlichen Beratungen Informationen preisgeben. Ist das aber der Sinn hinter dem Ganzen? Wie vielen Menschen werden dadurch im Vergleich erreicht?

Um weiterhin die Möglichkeit zu haben, Informationen frei zugänglich zu machen und euch nicht alle fünf Sekunden mit Pop-Ups zu bespringen, gehe ich andere Wege. Produkte die ich empfehlen kann, biete ich mit Vorteil für jeden an. Wenn ihr über diese Seite bei Amazon einkauft, profitiere ich, ohne euch zu schaden.

Das Trinkgeld ist wie im Restaurant. Wurde man gut bedient, zeigt man seine Anerkennung, richtig?

Referenzen:

[1] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26944462

[2] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7422170

[3] http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0015028202030017

[4] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7093402

[5] http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM199410203311604#t=abstract

[6] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11939028

[7] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16762383

[8] http://europepmc.org/abstract/med/11991432

[9] http://aje.oxfordjournals.org/content/140/3/256.short

[10] http://econtent.hogrefe.com/doi/abs/10.1024/0040-5930.57.10.635

[11] http://www.jci.org/articles/view/28550

[12] http://www.psychiatrist.com/JCP/article/Pages/2001/v62n05/v62n0504.aspx

[13] http://ajpendo.physiology.org/content/294/5/E817

[14] http://humrep.oxfordjournals.org/content/25/9/2328.short

[15] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9826549

[16] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC22174/

[17] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC22174/

[18] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11305285

[19] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9922099

[20] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3117838

[21] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8281222

[22] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18641044

[23] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12592062

[24] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2224051/

[25] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9512951